В одной из статеек мы уже прошлись по главным теориям старения — от укорочения теломер до оксидативного стресса и накопления повреждений ДНК. Но одна важная гипотеза тогда осталась за кадром, хотя всё чаще обсуждается и в науке, и в популярных лекциях о долгожительстве.
Речь о мелатониновой теории старения. Идее, согласно которой наш знаменитый «гормон сна» играет куда более масштабную роль, чем просто регулировка биоритмов. Падение выработки мелатонина с возрастом рассматривают как один из центральных триггеров каскада возрастных изменений: от снижения иммунитета и усиления воспаления до ускорения износа митохондрий. В этой статье мы разберёмся, откуда эта теория взялась, на чём она основана и насколько убедительно вписывается в общую картину старения организма.
Как мы узнали о мелатонине?
В 1917 году учёные заметили странную вещь: если извлечь из лягушки крошечную железу размером с горошину (эпифиз, или шишковидную железу), её кожа посветлеет. Железа каким-то образом влияла на пигментацию. Лишь в 1958 году Аарон Лернер выделил из этой железы вещество, которое назвал мелатонином — от греческого melas (чёрный) и tonos (напряжение).
Как выяснилось позже у хомосапиенсов мелатонин также играет ключевую роль в пигментации кожи. Мелатонин подавляет активность тирозиназы — ключевого фермента в биосинтезе меланина. Гормон также снижает деление меланоцитов, уменьшая их общее количество в эпидермисе. Кроме того, мелатонин нейтрализует свободные радикалы, образующиеся под действием ультрафиолета, предотвращая активацию меланогенеза как защитной реакции кожи. Ещё он частично ингибирует преждевременное старение меланоцитов, что косвенно уменьшает пигментацию.
При дефиците мелатонина (с возрастом или при нарушениях сна) существенно повышается риск пигментных пятен.
Но мелатонин оказался не просто «отбеливателем» для людей и лягушек. Это главный хронобиолог организма — молекулярные часы, которые синхронизируют всё: сон и бодрствование, температуру тела, гормональные всплески, даже деление клеток!
Когда мелатонин вступает в игру?
Мелатонин, как вы, наверняка, знаете, вырабатывается в темноте. С наступлением вечера шишковидная железа получает сигнал от сетчатки глаз: «Темно — пора включаться». И начинает производить гормон, который мягко «выключает» мозг, снижает температуру тела и готовит организм к ночному восстановлению.
В организме человека мелатонин представлен в двух основных формах. Различаются они по месту синтеза, хотя по химической структуре (N-ацетил-5-метокситриптамин) они идентичны.
Первый вид мелатонина — эпифизарный (или пинеальный). Как ясно и названия производится он в эпифизе, это центральный производитель. Именно этот мелатонин выходит в кровь в огромных (по меркам гормонов) количествах ночью и почти исчезает днём. Пиковая концентрация приходится на 2–4 часа ночи, то есть у него есть определённые часы работы, и хорошо бы попасть в это окошко. Этот мелатонин рулит всем циркадным оркестром. Он даёт мозгу команду мозгу «пора спать», подавляет бодрствование, синхронизирует внутренние часы почти всех органов и помогает организму вовремя начать ремонтные работы.
Второй вид — внеэпифизарный (экстрапинеальный) мелатонин. Его производят десятки тканей: клетки кишечника (особенно много), кожа, сетчатка глаза, костный мозг, лимфоциты, плацента, яичники, семенники и другие. Количественно именно он доминирует в ЖКТ, там синтезируется в сотни, а иногда и в тысячи раз больше мелатонина, чем в эпифизе. Вот только почти весь этот «кишечный» и «кожный» мелатонин не выходит в общий кровоток в значимых количествах. Он работает локально и в каждой ткани выполняет свою микрозадачу. В иммунных клетках усиливает противовоспалительные реакции, в кишечнике помогает регулировать моторику, защищает слизистую и участвует в местном иммунитете. В коже защищает от УФ-повреждений и окислительного стресса. В глазах модулирует световую чувствительность сетчатки. Этот мелатонин работает круглосуточно.
Благодаря эти двум фракциям мелатонина все процессы в организме скоординированы, тело работает как чётко отлаженный механизм. Но, увы, это не навсегда.
Почему синтез мелатонина снижается?
С возрастом производство мелатонина падает. У этого процесса есть даже название — «мелатонопауза», по аналогии с менопаузой. Происходит это из-за кальцификации эпифиза. С годами в ткани железы накапливаются отложения кальция, которые создают на нём панцирь и буквально замуровывают пинеалоциты — клетки, производящие мелатонин. Чем больше кальция, тем меньше живой, функционирующей ткани, тем слабее ночной всплеск гормона. Начинается этот процесс ещё в пубертате, а к 40-50 годам почти у всех на КТ просматриваются кальциевые панцири.
Также снижение мелатонина связано со снижением чувствительности эпифиза к сигналам от сетчатки. Светочувствительность сетчатки снижается и железа получает всё более слабый и размытый приказ производить мелатонин именно ночью.
Поэтому падает именно пинеальный мелатонин, который регулирует циркадные ритмы — ночной пик в крови у людей после 50–60 лет может снижаться в 3–10 раз. В 70 лет его уровень вообще составляет лишь 10–20% от юношеского. А вот локальный синтез в тканях сохраняется гораздо дольше. Ну хоть что-то!
Почему недостаток мелатонина — это проблема?
Как мы уже выяснили мелатонин — главный ремонтник организма. Когда его не хватает, не чинится никто: ни клетки, ни сосуды, ни мозг, ни иммунитет. Старение ускоряется, болезни накапливаются, качество жизни падает — и всё потому, что ночью тело не получает свой главный сигнал покоя и восстановления. И это бьёт по всем системам организма.
Разгоняется хроническое воспаление («инфламейджинг»). Мелатонин подавляет ключевые провоспалительные цитокины (IL-6, IL-1, TNF-α). Без него воспаление тлеет годами, ускоряя атеросклероз, диабет 2 типа, нейродегенерацию и даже рак.
Без мелатонина ускоряется окислительный стресс. Мелатонин — чемпион среди антиоксидантов, особенно в митохондриях. В отличие от витамина С или Е, которые «отдают» один электрон и исчерпывают себя, мелатонин запускает каскадную реакцию: одна молекула мелатонина нейтрализует до 10 свободных радикалов! А ещё, в отличие от других антиоксидантов, он проникает через гематоэнцефалический барьер, внутрь митохондрий и в ядра клеток. Если его мало, свободные радикалы разрушают ДНК, белки и мембраны. В результате клетки быстрее стареют и погибают.
Нарушается координация работы почти всех органов: печень, кишечник, сердце, иммунитет, гормоны. Отсюда метаболический хаос, набор веса, инсулинорезистентность. Поэтому в возрасте многие набирают вес.
Иммунитет слабеет, растет риск аутоиммунных реакций. Всё потому, что мелатонин балансирует иммунный ответ, усиливает противовирусную защиту и подавляет аутоиммунитет. Дефицит мелатонина означает, что вы чаще будете хватать инфекции и хуже восстанавливаться после них.
Мозг и психика тоже страдают. Растёт риск депрессии, тревоги, деменции, потому что без мелатонина хуже защищены нейроны, слабее нейрогенез и синаптическая пластичность.
Доказано, что ночные работники с нарушенным мелатониновым ритмом имеют повышенный риск рака, диабета, деменции и в среднем стареют быстрее.
Как появилась мелатониновая теория старения?
В 1990-е годы геронтолог Вальтер Пьерпаоли опубликовал статью «The pineal gland: A circadian or seasonal aging clock?», где впервые чётко сформулировал идею, что железа эпифиз и её гормон мелатонин выступают как «часы старения», регулируя иммунитет, гормональный баланс и общий износ организма. Он предположил, что возрастное угасание эпифиза — это «программа» старения, а мелатонин может её замедлить или даже частично обратить.
Кульминацией стали его эксперименты 1994 года («Pineal control of aging: effect of melatonin and pineal grafting on aging mice»), где Пьерпаоли показал на мышах: пересадка молодой шишковидной железы старым особям продлевает жизнь, улучшает иммунитет и омолаживает ткани, а введение мелатонина имитирует этот эффект. Также Пьерпаоли вводил старым мышам мелатонин в питьевую воду. Результат был поразительным: продолжительность жизни увеличилась на 20%, а признаки старения (ухудшение качества меха, вялость, снижение активности) отсрочились.
Позже подобные результаты повторили на крысах, мухах и даже червях C. elegans. Мелатонин не просто продлевал всем им жизнь — он продлевал именно здоровую жизнь: животные оставались активными и подвижными дольше. Получается, что мелатонин реально позволяет подольше погулять по этой планете.
У людей способность синтезировать мелатонин в преклонном возрасте ассоциируется с долгожительством. Например у долгожителей Сардинии (90+ лет) ночная секреция мелатонина была в 1,5–2 раза выше, чем у контрольной группы 70–80 лет. Также приём мелатонина улучшает качество сна у пожилых и снижает маркеры воспаления (ИЛ-6, СРБ).
Всё дело в том, что сохранённый синтез поддерживает митохондрии, иммунитет и циркадные ритмы, замедляя старение. Абсолютные значения, разумеется, ниже, чем у молодых, но относительная сохранность способности синтезировать мелатонин однозначно признан предиктором долголетия.
Вопрос, что делать, чтобы сохранить эту способность, если кальцификация неизбежна? Можно ли вообще как-то повлиять на этот процесс?
Как снизить кальцификацию эпифиза?
Оказалось, что повлиять на функциональное состояние активной ткани эпифиза всё-таки можно! Её нельзя полностью обратить, но её можно замедлить и минимизировать на ранних стадиях через влияние на кальциевый гомеостаз, детоксикацию и защиту клеток.
Первый самый эффективности способ снизить кальцификацию эпифиза — максимально снизить поступление фторида. Выяснилось, что у регионов с низким фтором в воде (Сардиния) кальцификация слабее. Фтор связывается с ионами кальция, образуя нерастворимые фторид-кальциевые комплексы в эпифизе. К тому же он ингибирует фосфатазу — фермент кальциевого обмена, и повышает локальную концентрацию ионов кальция.
Что делать? Фильтровать питьевую воду (обратный осмос или качественный дефторирующий фильтр). Хорошо бы отказаться от зубных паст и ополаскивателей с фторидом и избегать потребления чая низкого сорта (особенно чёрного пакетированного) и минеральной воды с высоким содержанием фторида. Можно принимать магний. Он конкурирует с ионами кальция за транспортёры и снижает внутриклеточное отложение. Приём йода также может помочь, он конкурирует с фтором за рецепторы и помогает вытеснить его.
В общем фтор — это самый большой фактор риска, но его вполне можно контролировать.
Окислительный стресс и хроническое воспаление также ускоряют кальцификацию. Свободные радикалы повреждают пинеалоциты. В ответ на повреждение приходит кальций и латает дырки получившиеся в результате бомбардировки. В результате получаем забетонированный эпифиз.
Поэтому стратегия замедления кальцификации эпифиза ещё обязательно должна включать снижение окислительной нагрузки и воспаления. Для этого можно ввести в рацион мощные антиоксиданты, обеспечить себе нормализацию циркадного ритма (потому что мелатонин сам по себе антиоксидант) и отказаться от прооксидантных факторов (курение, транс-жиры и т.д). Говорят, что ранний отбой также может отсрочить кальцификацию эпифиза.
Есть и те, кому изначально повезло. Долгожители чаще имеют полиморфизмы генов (например, MTNR1B, ASMT), обеспечивающие лучшую защиту клеток эпифиза от кальциевого стресса. Это сохраняет активную ткань железы. Кто знает, может вы один из этих счастливчиков!
Мелатонин для приёма внутрь: подводные камни.
В целом, с учётом того, что сегодня на рынке существует тонна препаратов экзогенного мелатонина, снижение его уровней с возрастом или из-за сбитого режима не кажется такой уж большой проблемой. Но это не совсем так. Приём экзогенного мелатонина — вовсе не панацея, и вот почему.
Экзогенный мелатонин в дозе 1–5 мг (а некоторые берут и по 10–20 мг) создаёт сверхфизиологический всплеск в крови через 30–60 минут после приёма, а потом концентрация падает гораздо быстрее, чем естественная. Получается не мягкий сигнал, а удар под дых, который может сбить тонкую настройку собственных циркадных ритмов. Эндогенный мелатонин пульсирует ночью. Получается кривая, у которой есть пик и плавный спад, что для нас вполне физиологично. С экзогенным так не получается.
При длительном приёме (более 3 месяцев) срабатывает отрицательная обратная связь: ферменты НАТ и HIOMT (они участвуют в создании мелатонина) подавляются и эпифиз ленится синтезировать свой собственный мелатонин. Исследования показывают снижение собственной секреции на 20–40% при дозах более 3мг. Снижается и чувствительность рецепторов MT1 и MT2 к мелатонину. Рецепторы не реагируют на ночной пик мелатонина, из-за чего возникают трудности с засыпанием, частые пробуждения и поверхностный сон.
Также высокие дозы экзогенного мелатонина (свыше 5 мг) нарушают баланс кортизола, ухудшают показатели фертильности у мужчин, подавляю овуляцию у женщин и нарушают важную фазу REM-сна.
Короче, нет ничего лучше собственного родного эндогенного мелатонина, который собственноручно создал ваш эпифиз.
Экзогенный мелатонин это по сути костыль. Он просто маскирует проблему, которую по-хорошему надо бы решать и предпринимать какие-то меры по изменению образа жизни. Если у вас есть проблемы со сном, при этом причина не в ночной работе, не в джетлаге, и не в том, что вы почтенный гражданин 60+ лет — скорее всего вы живёте при постоянном синем свете вечером, поздно ложитесь спать и много нервничаете. Таблетка или капли в таком случае дадут временный симптоматический эффект, который к тому же, как мы выяснили, имеет свои побочки. Но они не поправят за вас режим сна и не заставят отложить в сторону гаджеты.
Как поддержать свои собственные часы?
Эволюция лепила нас под звёздное небо, костры и рассветы. Эпифиз включался в полной темноте, исправно синтезировал мелатонин и чувствовал себя вполне комфортно. А потом пришли лампочки, смартфоны и другие блага цивилизации. Мы создали себе среду, в которой эпифиз просто перестал понимать, когда наступает ночь, и перестал давать нам нужное количество мелатонина. Такова была плата за прогресс. И его уже скорее всего не откатить (хотя может и нет...). Но можно скорректировать свою рутину таким образом, чтобы минимизировать негативное влияние мелатониновых дизрапторов. Что делаем?
Уберите синий свет.
Это, пожалуй, самое главное. Когда вы смотрите на телефон, планшет или компьютер вечером, экраны излучают синий свет с длиной волны 450–490 нанометров. Этот свет проникает в сетчатку глаза и напрямую бьёт по эпифизу, выключая его как лампочку.
В эпифизе есть специальный фермент — НАТ (арилалкиламин-N-ацетилтрансфераза). Именно он берёт серотонин (гормон счастья, который вырабатывается днём) и потом превращает его в мелатонин. Синий свет говорит эпифизу: «Ещё день! Мы бодрствуем, никакого мелатонина не надо.» В итоге фермент НАТ не включается в работу, и ночью гормон не синтезируется. Что делать?
В идеале отложить гаджеты за 2 часа до сна и включить везде красный свет. Холодные лампочки в топку. Если вы работаете за компьютером вечером, использовать специальные очки от синего света.
Создайте темноту.
При первой возможности поставьте на окна блэкаут шторы. Мы сильно недооцениваем вред светового загрязнения и его влияния на нас. Даже слабый свет от уличного фонаря делает сон более поверхностным. Обычные тюль и шторы пропускают 20–50% света. Этого вполне хватает, чтобы дать сигнал эпифизу «День продолжается, мелатонин не нужен». Если блэкаут штор нет, используйте маску для сна.
Движение.
Физическая активность днём усиливает ночной пик мелатонина, но тренировки непосредственно перед сном, напротив, повышают кортизол и мешают засыпанию. Найдите баланс, двигайтесь в первой половине дня или вечером, но не позже чем за три часа до сна.
Утро на солнце.
Да, это трудноосуществимо в нашем климате, когда на 9 месяцев мы погружаемся в тёмное царство. Но поговаривают, что 30 минут естественного света (даже пасмурного), попадающего на сетчатку глаза, усиливает вечерний выброс мелатонина в 2 раза. В том случае, если вы просыпаетесь, а на дворе всё ещё темень, можно использовать лампы с имитацией рассвета.
Всем, кто ложится спать, спокойного сна!
